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Aug 18, 2023

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Nature Biomedical Engineering (2023)Cita este artículo 1497 Accesos 111 Detalles de Altmetric Metrics El estudio de la fisiología cardíaca se ve obstaculizado por las diferencias fisiológicas entre humanos y

Ingeniería Biomédica de la Naturaleza (2023)Citar este artículo

1497 Accesos

111 altmétrico

Detalles de métricas

El estudio de la fisiología cardíaca se ve obstaculizado por las diferencias fisiológicas entre humanos y modelos de animales pequeños. Aquí informamos la generación de organoides cardíacos humanos vascularizados de múltiples cámaras y a su propio ritmo formados bajo estrés anisotrópico y su aplicabilidad al estudio de la arritmia cardíaca. Los sensores integrados en los organoides cardíacos permitieron medir simultáneamente el consumo de oxígeno, los potenciales de campo extracelular y la contracción cardíaca a resoluciones superiores a 10 Hz. Este sistema microfisiológico reveló ciclos respiratorios cardíacos de 1 Hz que están acoplados a la actividad eléctrica en lugar de mecánica de los cardiomiocitos. Este acoplamiento electromitocondrial fue impulsado por oscilaciones de calcio mitocondriales que impulsan los ciclos respiratorios. La inhibición farmacéutica o genética de este acoplamiento da como resultado un comportamiento arritmogénico. Mostramos que la mitoxantrona quimioterapéutica induce arritmia mediante la interrupción de esta vía, un proceso que puede revertirse parcialmente mediante la coadministración de metformina. Nuestros sistemas cardíacos microfisiológicos pueden facilitar aún más el estudio de la dinámica mitocondrial de los ritmos cardíacos y avanzar en nuestra comprensión de la fisiología cardíaca humana.

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Los datos de secuenciación están disponibles en NCBI GEO, con el número de acceso GSE234907. Los datos de las cifras se proporcionan con este documento. Todos los datos que respaldan los resultados de este estudio están disponibles en el documento y en su información complementaria. Los datos originales se proporcionan con este documento.

El software de análisis personalizado está disponible en https://github.com/mohammadghosheh95/Heart-on-a-Chip.

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La financiación fue proporcionada por la Beca Consolidadora OCLD del Consejo Europeo de Investigación (proyecto n.º 681870) y generosas donaciones de la Fundación Nikoh y la Fundación Sam y Rina Frankel. MG contó con el apoyo de una beca de posgrado de la Fundación Neubauer. Agradecemos a O. Leitersdorf, Y. Kroiz, J. Gotlib, D. Viner, I. Shweky, H. Naimi, BA Berke, M. Ehrlich y S. Regenbaum. La Figura 8a se generó usando BioRender.com.

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Mohammad Ghosheh, Avner Ehrlich, Constantine Ioannidis, Muneef Ayyash, Merav Cohen y Yaakov Nahmias

Tissue Dynamics, LTD, Jerusalén, Israel

Avner Ehrlich, Konstantinos Ioannidis y Yaakov Nahmias

Laboratorio de Investigación Sohnis de Electrofisiología Cardíaca y Medicina Regenerativa, Facultad de Medicina e Instituto de Investigación Rappaport, Technion-Instituto de Tecnología de Israel, Haifa, Israel

Idit Goldfracht y Lior Gepstein

Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Merav Cohen y Yaakov Nahmias

Departamento de Química Biológica, Instituto de Química, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Amit Fischer

Departamento de Cirugía General, Centro Médico de la Universidad Hebrea Hadassah, Jerusalén, Israel

Yoav Mintz

Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Yoav Mintz

Departamento de Cardiología, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel

Lior Gepstein

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MG, AE y YN concibieron la hipótesis. MG, AE, MA, LG y YN diseñaron el experimento. MG, AE, MA, KI, MC, AF e YN realizaron los experimentos. YM proporcionó el corazón porcino y preparó el tejido cardíaco ex vivo. MG y AE analizaron los resultados. MG, AE y YM escribieron el manuscrito. MG, AE e IG construyeron el sistema. MC, LG y YN supervisaron el proyecto. Todos los autores leen el manuscrito y están de acuerdo con su contenido.

Correspondencia a Yaakov Nahmias.

YN y AE son empleados de Tissue Dynamics. MG, AE e YN presentaron una solicitud de patente a través de la Universidad Hebrea (US202163242091P; 2019, Israel). Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature Biomedical Engineering agradece a Alessandro Prigione y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Imágenes confocales de secuencia de lapso de tiempo representativas que representan la formación de redes vasculares en organoides cardíacos formados a partir de cardiomiocitos derivados de hiPSC UN-1, ACS-1021 y ACS-1028. La microscopía confocal muestra la distribución de células endoteliales cardíacas microvasculares (CEC) de rata que expresan GFP en el organoide. Las redes vasculares son evidentes el día 10, estabilizándose en una red similar a un capilar, distribuida dentro del organoide a los 25 días. Las imágenes de organoides cardíacos UN-1 se tomaron de la figura 1b. Barra de escala, 100 μm. b, Expresión genética relativa de las células endoteliales cardíacas microvasculares (CEC) de rata y células endoteliales primarias de rata aisladas. Las CEC muestran firmas de expresión comparables con las de células endoteliales primarias de rata aisladas en múltiples marcadores endoteliales. El receptor antifosfonuclear (NR4A1), la cadherina 5 (CDH5), el factor von Willebrand (VWF) y la tirosina quinasa con dominios 1 similares a inmunoglobulina y EGF (TIE1) se expresan de manera similar entre las CEC utilizadas y las primarias aisladas de rata. células endoteliales.

Datos fuente

a, Análisis de componentes principales (PCA) de 513 genes expresados ​​diferencialmente entre cardiomiocitos derivados de hiPS y organoides cardíacos vascularizados (métodos). Los organoides cardíacos se agrupan con cardiomiocitos adultos, pero no fetales. b, Análisis de componentes principales (PCA) de 513 genes expresados ​​diferencialmente entre cardiomiocitos derivados de hiPS y organoides cardíacos vascularizados (métodos) separados en componentes de PC. El conjunto de genes PC1 está enriquecido para la angiogénesis y la adhesión celular, agrupando la línea celular AC16 que no late, el control negativo, con el tejido cardíaco maduro. Esto sugiere claramente que PC1 es menos relevante para el análisis comparativo. c, Análisis de contracción visual de organoides cardíacos vascularizados UN-1 tratados con DMSO (control), amiodarona 10 µM o epinefrina 100 µM (suplementario. Vídeo 3), normalizados a la señal más alta y más baja registrada durante toda la duración de la medición (30 segundos ; métodos). El análisis muestra que los organoides no tratados adquieren un latido espontáneo sincronizado homogéneo de 66 ± 5 latidos por minuto. La estimulación con epinefrina 100 µM aumenta la velocidad de contracción a 88 ± 7 bpm y la contracción relativa en un 18% (n = 5, p < 0,001), mientras que la estimulación con amiodarona 10 µM disminuyó la frecuencia a 52 ± 4 bpm y la contracción en un 28% ( n = 5, p < 0,001), lo que resulta en una respuesta similar a la fisiológica a los fármacos. Media de 5 réplicas biológicas; barras de error, sem. La importancia se determinó utilizando un ANOVA unidireccional con corrección de Dunnett. Los gráficos se tomaron de la Fig. 3d. d, Análisis de contracción visual de cardiomiocitos derivados de hiPSC UN-1 (hiPSC-CM) tratados con DMSO (control), amiodarona 10 µM o epinefrina 100 µM. El análisis muestra que los hiPSC-CM no tratados adquieren un latido homogéneo y no sincronizado de 97 ± 4 latidos por minuto. La estimulación con epinefrina 100 µM aumenta la velocidad de contracción a 106 ± 4 lpm y la contracción relativa en un 18% (n = 3, p < 0,01), mientras que la estimulación con amiodarona 10 µM disminuyó la frecuencia a 92 ± 3 lpm y la contracción en un 28% ( n = 3, p < 0,01). Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem. La importancia se determinó utilizando un ANOVA unidireccional con corrección de Dunnett. e, análisis anidado del ensayo Seahorse MitoStress de organoides cardíacos UN-1, cardiomiocitos derivados de hiPSC UN-1 (hiPSC-CM) y células endoteliales cardíacas (CEC). Las CEC muestran una respiración basal igual al 4,5% de la respiración basal de los organoides cardíacos y menos del 2% de la respiración máxima, lo que indica que los cambios en la respiración se atribuyen a cambios en los cardiomiocitos (n = 9, p <0,001). La importancia se determinó mediante ANOVA unidireccional y corrección de comparación múltiple de Dunnett. Las líneas representan experimentos independientes, las barras de error marcan el error estándar de la media entre n = 3 repeticiones biológicas.

Datos fuente

a, Esquema y medidas típicas que representan las ventajas de utilizar un sistema de 2 PMT sobre un sistema de PMT único. La adición del segundo detector (cPMT), que mide la señal de excitación, reduce el ruido y permite mediciones precisas con una resolución inferior a un segundo. El segundo PMT también permite una medición de la contracción del tejido independiente de las emisiones (métodos). b, Medidas de calibración representativas de la señal reflejada medida por el segundo PMT en diferentes desplazamientos. El ajuste de la curva muestra una relación sigmoidea entre la intensidad de la emisión, medida por el voltaje pico a pico (VP-P), y el desplazamiento del sensor. El desplazamiento cardíaco se midió mediante las perlas de oxígeno incrustadas dentro de los organoides cardíacos durante una contracción cuando las perlas se mueven a diferentes distancias del punto focal. El ajuste sigmoidal muestra una correlación de R cuadrado: 0,9835 y RMSE por debajo de 4. c, Mediciones representativas de oxígeno intersticial continuo en organoides cardíacos medidas continuamente durante 10 horas. Las mediciones muestran registros estables que no se ven afectados por el fotoblanqueo o la pérdida de sensibilidad del sistema en mediciones prolongadas. El contenido de oxígeno y la oscilación se mantuvieron sin cambios incluso después de 10 horas de medición.

Datos fuente

a, mediciones simultáneas representativas y (b) análisis de transformada rápida de Fourier (FFT) de contracción, potencial de campo y oxígeno intersticial durante el latido espontáneo de organoides cardíacos formados a partir de cardiomiocitos derivados de hiPSC UN-1, ACS-1021 y ACS-1028. La concentración de oxígeno intersticial muestra un comportamiento oscilatorio durante el ciclo cardíaco, lo que produce distintos picos de frecuencia única en el análisis FFT correlacionados con el comportamiento mecánico y eléctrico del tejido cardíaco. Los gráficos de organoides cardíacos UN-1 se tomaron de las figuras 4f – h. Análisis anidado de la contracción del organoide y la oscilación de oxígeno (c) frecuencia y (d) amplitud en organoides cardíacos UN-1, ACS-1021 y ACS-1028. Tratamiento con 10 μM de Blebbistatin, inhibidor de miosina II. La blebbistatina inhibe completamente la contracción de los organoides cardíacos vascularizados (n = 3, p < 0,001) pero no afecta el potencial de campo ni la oscilación del oxígeno (n = 3, p > 0,05). El tratamiento con 25 μM de inhibidor del canal Nav tetrodotoxina (TTX) resultó en una pérdida completa de la generación de potencial de campo, la contracción mecánica acoplada (n = 3, p < 0,001) y una pérdida concurrente de oscilaciones de oxígeno (n = 3, p < 0,001). El medio representa la media de 3 repeticiones biológicas para cada línea; barras de error,sem La importancia se determinó mediante una prueba t anidada de dos colas. e, Gráfico representativo de los comportamientos del oxígeno intersticial en organoides cardíacos ACS-1021 después del tratamiento con 25 μM de tetrodotoxina (TTX) inhibidor del canal de navegación. Después de 7 minutos de exposición a TTX, se produce una pérdida completa de generación de potencial de campo, junto con una disminución de las oscilaciones de oxígeno (n = 3). El gráfico fue tomado de la Fig. 4l. El medio representa la media de 3 repeticiones biológicas para cada línea; barras de error,sem La importancia se determinó mediante una prueba t anidada de dos colas.

Datos fuente

Análisis anidado de la contracción del organoide y la oscilación de oxígeno (a) frecuencia y (b) amplitud durante la estimulación prolongada con epinefrina 100 µM en organoides cardíacos UN-1, ACS-1021 y ACS-1028. El análisis muestra que la exposición a epinefrina aumenta significativamente la frecuencia de las contracciones cardíacas y las oscilaciones de oxígeno (n = 3, p < 0,001) y la amplitud de las contracciones cardíacas y las oscilaciones de oxígeno (n = 3, p < 0,001). c, Análisis del comportamiento cinético de la tasa de contracción del organoide durante la estimulación prolongada con epinefrina 100 µM. El análisis cinético sugiere que la estimulación con epinefrina produce un cambio de tipo sigmoideo en la tasa de contracción del organoide. Gráficos de relación representativos entre (d) la amplitud de la contracción (contractilidad) y la tasa de contracción, y (e) el contenido de oxígeno intersticial y la tasa de contracción durante la estimulación prolongada con epinefrina. El análisis sugiere una correlación entre un aumento en la contractilidad de los organoides cardíacos y el consumo de oxígeno. f, histogramas de frecuencia representativos de mediciones de oxígeno intersticial a los 0, 15 y 90 minutos después de la estimulación con epinefrina 100 µM. El análisis muestra que un aumento en el consumo de oxígeno se correlaciona con un aumento en la variabilidad del contenido de oxígeno intersticial correlacionada con el aumento de las amplitudes de oxígeno medidas. El análisis de correlación representativo entre (g) la frecuencia de oscilación del oxígeno y la frecuencia de contracción y (h) la amplitud de la oscilación del oxígeno y la contractilidad revela una correlación lineal directa entre el comportamiento oscilatorio del oxígeno intersticial y la contracción del organoide. i, Gráficos representativos de la contracción del organoide cardíaco y el contenido de oxígeno intersticial 60 minutos antes de la estimulación con epinefrina y 5 horas después de la estimulación con epinefrina 100 µM. El oxígeno vuelve al valor inicial después de 300 minutos, lo que indica que no se produjeron hipoxia, lesiones inducidas por estimulación o similares a isquemia. El medio representa la media de 3 repeticiones biológicas para cada línea; barras de error,sem La importancia se determinó mediante una prueba t anidada de dos colas.

Datos fuente

a, Micrografía inmunofluorescente del potencial de membrana mitocondrial medido mediante imágenes en vivo de tinte TMRE (complementario. Video 2; métodos). b, Análisis cinético del potencial de membrana mitocondrial mediante TMRE. El potencial de membrana mitocondrial de los cardiomiocitos derivados de hiPSC oscila en la frecuencia de contracción. El potencial de la membrana mitocondrial de las células que no latían no oscilaba y era menor en general. Mapas de calor del arco iris de (c) potencial medio de membrana mitocondrial y (d) frecuencia oscilante principal de (MMP) medida mediante TMRE (métodos). Los mapas de calor sugieren una correlación entre áreas con alto potencial de membrana mitocondrial medio y frecuencia de oscilación. e, Micrografía inmunofluorescente del potencial de membrana mitocondrial medido mediante imágenes en vivo del tinte JC-1 (complementario. Video 3; métodos). f, Análisis cinético del potencial de membrana mitocondrial tras la agregación del colorante JC-1. El potencial de membrana mitocondrial mostró distintos picos de polarización en las células en contracción, mientras que las células que no latían no oscilaron y mostraron un potencial de membrana mitocondrial más bajo en general. Mapas de calor del arco iris de (g) potencial medio de membrana mitocondrial y (h) frecuencia oscilante principal de (MMP) medida con JC-1 (métodos). De manera similar al comportamiento medido por TMRE, los mapas de calor de JC-1 sugieren una correlación entre áreas con alto potencial de membrana mitocondrial y frecuencia de oscilación media. Barra de escala, 25 μm.

Datos fuente

a, Mediciones cinéticas de calcio mitocondrial al batir cardiomiocitos derivados de hiPSC cultivados en 2D. El sgRNA no dirigido no tuvo ningún efecto sobre el [Ca2+]m y mostró una frecuencia dominante de 0,8 Hz, mientras que el MCU knockout (MCUKO) mostró una disminución del 35 al 50 % en el [Ca2+]m y la magnitud de la oscilación, al tiempo que aumentó la tasa de oscilación a 1,3–1,4 Hz. . b, la microscopía confocal de inmunofluorescencia demostró una marcada reducción en la expresión de MCU en el knockout de MCU (MCUKO) en comparación con el control no dirigido. Barra de escala, 100 µm. c, La expresión genética relativa del gen MCU se redujo notablemente en un 46 % (n = 3, p < 0,001) y un 27 % (n = 3, p < 0,1) en los organoides cardíacos MCUKO knockout de MCU en comparación con los organoides cardíacos no dirigidos. organoides en líneas celulares ACS-1021 y UN-1 respectivamente. Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem d, El oxígeno intersticial mostró un aumento del 78 % (n = 3, p < 0,001) y del 126 % (n = 4, p < 0,001) en los organoides cardíacos MCUKO en comparación con los organoides no dirigidos en ACS-1021. y líneas celulares UN-1, respectivamente. Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem La importancia se determinó utilizando un ANOVA unidireccional con corrección de Dunnett. Los gráficos de organoides cardíacos UN-1 se tomaron de la Fig. 6a.

Datos fuente

a, Mediciones cinéticas representativas del contenido de oxígeno intersticial y análisis del contenido medio de oxígeno en MCUKO no homogéneos o organoides cardíacos de ARNsg no dirigidos. El análisis muestra una disminución en la amplitud de oscilación y un aumento en la frecuencia de oscilación en los organoides MCUKO, junto con un aumento en el contenido medio de oxígeno (n = 3, p <0,001). Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem La importancia se determinó mediante la prueba t de dos colas. Los gráficos de organoides cardíacos se tomaron de la Fig. 6c. b, Mediciones cinéticas representativas del contenido de oxígeno intersticial y análisis del contenido medio de oxígeno en organoides cardíacos tratados con DMSO (control), mitoxantrona 10 μM (mitoxantrona) o mitoxantrona 10 μM y metformina activadora de proteína quinasa activada por AMP (AMPK) 100 μM (mitoxantrona). + Metformina). El análisis muestra una disminución en la amplitud de oscilación y un aumento en la frecuencia de oscilación en los organoides tratados con mitoxantrona, junto con un aumento en el contenido medio de oxígeno (n = 3, p <0,001). La metformina revierte estos cambios, restaurando el contenido medio de oxígeno a niveles no significativamente diferentes al control (n = 3, p > 0,05). Los gráficos de organoides cardíacos se tomaron de la Fig. 6e. Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem La importancia se determinó mediante la prueba t de dos colas. c, Mediciones cinéticas representativas del contenido de oxígeno intersticial y análisis del contenido medio de oxígeno en tejido cardíaco porcino expuesto a DMSO (control), 10 μM de blebbistatina, 10 μM de mitoxantrona o 10 μM de mitoxantrona y 100 μM de metformina (mitoxantrona + metformina). El análisis muestra que la blebbistatina no cambia la amplitud y la frecuencia de oscilación ni el contenido medio de oxígeno (n = 3, p > 0,05). Los organoides tratados con mitoxantrona muestran una disminución en la amplitud de oscilación y un aumento en la frecuencia de oscilación, junto con un aumento en el contenido medio de oxígeno (n = 3, p <0,001). La metformina revierte parcialmente estos cambios, aumentando el contenido medio de oxígeno en un 29% (n = 3, p < 0,001). Los gráficos de tejido cardíaco porcino se tomaron de la Fig. 8d. Media de 3 réplicas biológicas; barras de error, sem La importancia se determinó mediante ANOVA unidireccional con corrección de comparación múltiple de Dunnett.

Datos fuente

Cifras complementarias.

Secuencia de lapso de tiempo representativa de imágenes de campo claro que muestran organoides cardíacos vascularizados durante la formación de organoides.

Organoide cardíaco de latido sincronizado integrado con sensores de oxígeno.

El efecto de la estimulación farmacéutica de epinefrina y amiodarona sobre la velocidad de contracción y la contractilidad de un organoide cardíaco.

Imágenes inmunofluorescentes en vivo de oscilaciones del potencial de membrana mitocondrial mediante tinción TMRE en cardiomiocitos derivados de hiPSC con latidos homogéneos.

Latir organoides cardíacos bajo estimulación con epinefrina en diferentes momentos.

Proyección MATLAB de la desincronización de organoides cardíacos debido a la inhibición de MCU por KB-R7943.

Organoides cardíacos latiendo integrados con sensores de oxígeno en un chip MEA.

Los pocillos de cardiomiocitos knockout de CRISPR no dirigidos muestran contracciones cardíacas, mientras que ninguno de los pocillos KO de MCU CRISPR muestra contracción cardíaca.

Secuencia de lapso de tiempo de imágenes fluorescentes y de campo claro de organoides cardíacos cargados con Dextran-Texas Red, impermeable a las células.

Datos de origen y estadísticas.

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Reimpresiones y permisos

Ghosheh, M., Ehrlich, A., Ioannidis, K. et al. Acoplamiento electrometabólico en organoides cardíacos humanos vascularizados de múltiples cámaras. Nat. Biomédica. Ing (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01071-9

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Recibido: 09 de septiembre de 2021

Aceptado: 27 de junio de 2023

Publicado: 07 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01071-9

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